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苦參堿抗肝癌藥理作用及臨床應用進展

摘 要

苦參堿是一種豆科類植物,許多豆類植物中都有這種成分,比如我們常見的中草藥苦參、苦豆子等??鄥A是最常見的生物堿,它是生物堿中應用最廣泛,研究最多的一種堿類,其他的生物堿氧化生物堿的研究也有很多。目前,研究發現,苦參堿有很高的藥理藥效價值,對于治療疑難雜癥有積極的作用。根據目前的醫療技術手段,研究發現苦參堿具有清熱解毒的功效,可以穩定神經系統,疏通心腦血管系統,提高心肌功能等,此外,苦參堿還可以有效的促進血小板凝結,防止損傷影響血管系統,苦參堿內還有一部分有效的成分可以起到抗腫瘤,抗癌,抗損傷的作用。而氧化苦參堿主要是具有抗肝損傷,抗纖維化的作用,主要對呼吸系統有積極的作用,還可以升高白細胞,提高肝內細胞功能。目前,我國常見的臨床治療疾病有原發性肝癌疾病,這類型疾病導致的死亡人數超過了13萬人,肝癌的發病率及死亡率都很高。肝癌主要是因為消化道引發惡性腫瘤引起的,這類型疾病比較難治愈,分別處于肝癌初期、肝癌中期、肝癌晚期的患者,都需要針對其身體狀況制定適宜的治療方案,如果是中晚期的肝癌患者,更要注意保護門靜脈,以免癌細胞擴散影響門靜脈,形成門靜脈癌栓(Portal vein tumor thrombus,門靜脈癌栓),并誘發其他的并發癥。因此提高肝癌的診治水平迫在眉睫??鄥A是目前的一種常見中藥,有著抗肝癌的作用,對于肝癌治療至關重要。

關 鍵 詞:肝癌;苦參堿;藥理

1緒論

 1.1選題意義/背景及目的

肝癌是在我國臨床上常見消化道惡性腫瘤之一,其中超過90%為肝細胞肝癌(HCC)。每年在我國約13萬人死于肝癌,占世界肝癌死亡人數的42%,肝癌以其發病率高、進展快及病死率高,在全世界惡性腫瘤發病率的第三位。在臨床上,原發性肝癌這種惡性腫瘤比較常見,國內一年因為原發性肝癌死亡的患者將近22萬人[1]。肝癌患者肝動脈插管化療栓塞術后容易引起諸多不良反應,而嘔吐較為常見,導致患者生活質量受到嚴重威脅。肝癌患者肝動脈插管化療栓塞術后嘔吐的危險因素包含患者自身與醫源性因素,對患者實施營養支持護理與藥物護理等方法能夠促進患者各項癥狀的改善。在臨床上,原發性肝癌這種惡性腫瘤比較常見,國內一年因為原發性肝癌死亡的患者將近22萬人,發病率在惡性腫瘤第三位,在全世界肝癌患者中,原發性肝癌患者占比55%[2]。因為不少原發性肝癌確診的時候基本是處于中晚期,最佳手術治療的時機已經錯過。目前,治療原發性肝癌最常見的治療方法是,采取肝動脈插管化療栓塞。通過在肝動脈上插管的方式,進行栓塞的化療,在肝腫瘤的血管中注入碘化油與化療藥物,實現局部腫瘤致死作用。雖然該治療方法已被廣泛應用于臨床,但肝動脈插管化療栓塞術后不良反應嘔吐的發生率非常高,約為35-65%,嘔吐除了造成患者的痛苦外,會導致患者進食受到影響,使得患者電解質的紊亂、代謝分泌以及脫水等情況加重[3]??鄥A的抗腫瘤功能很明顯,苦參堿具體可以促進腫瘤細胞凋亡,誘導腫瘤細胞分化,減緩腫瘤細胞擴散速度等,總之,苦參堿的抗腫瘤功能,可以有效的緩解腫瘤疼痛,提高身體免疫力。本文選擇苦參堿作為主要的討論話題,討論其對臨床應用的積極影響,分析苦參堿抗肝癌的藥理作用。

 1.2國內外研究現狀分析

根據醫學研究的數據顯示,在世界上惡性腫瘤疾病中原發性肝癌疾病的危害性占到前三位,而國內的腫瘤疾病主要以消化道惡性腫瘤為主,據統計病死肝癌患者的人數每年占到13萬左右,在全世界死亡人數上約為42%[4]。根據學者研究[5]表示,臨床上的肝癌疾病不僅致死致殘率高。而且該疾病的病發后速度快,治療性難度大,會嚴重影響人民群眾的身體健康。近年來,隨著科學技術的發展同時在創新醫學技術下,臨床上治療肝癌疾病的方案多種多樣,其中介入治療、手術切除、化療栓塞等治療的應用得到廣大臨床實踐[6]。對于肝癌患者而言,手術能夠將患者病灶切除,促進患者臨床癥狀的改善,屬于一種必不可少的治療方法。由于該疾病的特殊性,在進行手術治療后,因患者機制下降造成局部組織出現創傷或者是炎癥發生,會影響患者的胃腸功能,另外,肝癌患者在手術后由于不同環境,不同體質以及患者受到不同感染后,會造成不同并發癥的產生,如腹痛、腸麻痹;該疾病容易對疼痛產生敏感,術后易出現疲勞綜合征等因素,在手術后患者因臥床時間過長,造成腸粘連、血液循環不暢,進而形成下肢深靜脈血栓[7]。

肝癌是在我國臨床上常見消化道惡性腫瘤之一,其中超過90%為肝細胞肝癌(HCC)[8]。我國的肝癌發病率和死亡率都比較高,我國每年因為肝癌導致的死亡人數超過13萬,占世界肝癌死亡人數的42%,肝癌進展快及病死率高,在全世界惡性腫瘤發病率的第三位。近些年來,肝癌治療手術也取得了些許成就,包括手術切除治療、介入治療、化療栓塞以及射頻消融治療和西藥治療等各種治療方法[9]。但由于治療后的組織創傷和炎癥刺激,肝癌患者的胃腸功能會慢慢減弱或消失,容易出現腹脹、腹痛和腸麻痹等并發癥,而且,肝癌患者在治療后害怕疼痛有疲勞綜合征等因素,會影響到患者的后期康復進度。

近年來的相關研究表明,栓塞化療對機體的創傷可促進腫瘤組織的生長和轉移, 機體受創傷程度與轉移程度呈正相關[10]。中醫這種非侵入性的治療新方式是肝癌治療發展的新趨勢,中醫清熱解毒方的發展將會逐步克服上述局限性, 能提高患者的生存期,使得患者預后效果改善。

苦參是目前干死治療中常用的一種中藥,苦參堿可以有效的抑制腫瘤細胞,抵抗多種腫瘤性疾病,如白血病(U937,KGla)胃癌(MKN45,SGC.7901),肝癌(SMMC.7721,HepG2),結腸癌(SWlll6),黑色素瘤(M21),膠質瘤(C6),胰腺癌(PANC-1)細胞等[11]。近年來,我國加強了對苦參堿和氧化苦參堿的研究,研發了許多苦參堿類的藥物,為各種腫瘤性疾病的治療提供了更多的可能,Chen等人給裸鼠注射了有人胰腺癌細胞PANC-1,并進行了實驗,研究發現氧化苦參堿可以有效的抑制胰腺癌細胞增殖,而且隨著時間的延長,具有依賴性[12]。Wang等人[13]通過研究發現,某些體外的抗腫瘤化合物可以通過化學合成形成苦參堿衍生物,這些衍生物中含有抗腫瘤的活性成分,能夠有效的抑制多種類型的腫瘤細胞的增殖和擴散。

2苦參堿抗肝癌的藥理

苦參堿具有抗肝癌的作用,其主要是因為苦參堿可以抑制人肝癌細胞株 HepG2 的增殖,在苦參堿的作用下,肝癌細胞會逐漸的凋亡或者分化。著名學者司維柯等人通過研究苦參堿抑制肝癌細胞 HepG2 增殖時發現,苦參堿不僅可以使肝癌細胞凋亡,而且還會縮短肝癌細胞的增殖時長,阻止細胞再生殖,阻止其與DNA進行合成,這樣才能發揮其抗肝癌作用[14]。

氧化苦參堿與苦參堿都是生物堿中有效的活性成分,具有抗肝癌的作用。氧化苦參堿是苦參中特殊的成分,氧化苦參堿的內部結構比較復雜,分子經過氧化極其的活躍,提高了苦參的藥理藥效,相對于普通的苦參堿來說,氧化苦參堿的用處更加的獨特,其治療效果更加的良好。目前,氧化苦參堿已經廣泛的應用于醫學研究,它對臨床應用具有積極的作用,研究發現,氧化苦參堿可以有效的治療腫瘤性疾病,升高白細胞,化療慢性乙型和丙型肝炎等疾病[15]。氧化苦參堿還有明顯的抗肝癌作用抑制肝癌細胞增殖,使其凋亡或者分化,改善肝臟功能,防止肝臟硬化等,降低其他的不良反應等[20]。此外,氧化苦參堿還具有抗纖維化的作用,具有清熱解毒的功效,治療各種炎癥等。氧化苦參堿還具有抗毒性,抑制病毒蛋白的表達,降低病毒的感染效果。

通過動物實驗[17]研究發現,氧化苦參堿可以有效的抑制動物體內的腫瘤細胞 S-180 ,維持動物體內心律正常變化。氧化苦參堿還可以有效的改善心肌功能,降低心肌損傷。通過研究發現,氧化苦參堿最明顯的作用是它可以有效的治療生物體的心律失常,這對于臨床應用來說,具有重要的意義,苦參堿的藥理藥效價值有待進一步的研究研究開發并推廣應用于臨床應用中[18]。氧化苦參堿能夠抑制動物體內腫瘤細胞的增殖,誘導腫瘤細胞凋亡或者分化。此外,氧化苦參堿還可以有效的抗炎,治療多種炎癥,氧化苦參堿還可以有效的升高白細胞具有抗毒性,具有清熱解毒的功效。氧化苦參堿可以用來治療呼吸不暢,接觸性皮炎[26]、及銀屑病[27]等。由此可見,氧化苦參堿的藥理藥效價值很高,值得進一步開發,應用于臨床醫學當中。

3苦參堿在治療肝癌中的臨床應用

3.1苦參堿在原發性肝癌或轉移性肝癌中的應用

通過研究發現,苦參堿可以有效的抑制肝癌細胞,使肝癌細胞凋亡或者分化,苦參堿的這一藥理作用可以用于治療原發性肝癌疾疾病,改善肝癌患者的肝功能,提高肝內細胞的活躍度。Zhou 等人[19]以p53缺陷型人和具有 Hep3B 肝癌細胞的患者為研究對象,展開了研究,研究發現,苦參堿能夠抑制人體內蛋白的表達,延緩肝癌細胞的增殖速度,誘導惡性的肝癌細胞凋亡或者分化,長期使用苦參堿,并增加劑量,可以有效的增強肝癌細胞對其的依賴性。Zhang 等人[20]以大鼠為研究對象,研究了苦參堿對大鼠肝癌細胞有何作用效果。從研究結果上看,苦參堿有利于誘導肝癌細胞凋亡或者分化,能夠有效的阻止肝癌細胞再增殖。研究結果顯示,苦參堿抑制肝癌細胞增殖主要是通過抑制蛋白輕鏈激酶MLCK的表達來完成的,通過觸發 p53,可以改變肝癌細胞的的生殖通道,阻止其向其他生理系統擴散。Wang 等人[21]依據主要研究了腫瘤是如何形成的,目前,通過研究發現,很多醫學者認為癌癥干細胞(CSCs)或癌癥干細胞樣細胞(CSLCs)的是形成腫瘤最重要的原因,如果不能有效的控制其增殖或者擴散,極易引起腫瘤擴散,嚴重影響人的身體??鄥A抑制腫瘤生長,可以通過抑制纖維蛋白的表達,阻止腫瘤細胞和其他細胞進行化學合成,以免形成新的腫瘤細胞,從而有效的抑制腫瘤細胞的增殖。其他的醫學研究者認為,人的肝癌細胞株和裸鼠移植瘤有相似的地方,它們都可以通過苦參堿能有效的抑制腫瘤細胞增殖,研究發現,二者共同使用,苦參堿的作用更加的明顯。通過苦參堿來抑制腫瘤細胞的增殖,可以有效的發揮苦參堿的抗癌抗腫瘤的作用,值得進一步研究開發,應用于臨床醫學當中。加大對苦參堿的研究力度,發現其作用原理,開發其經濟價值和醫學價值??傊?,苦參堿和氧化苦參堿都是治療肝癌的有效成分,綜合而言,苦參堿的應用更加的廣泛,所以其作用明顯比氧化苦參堿的作用高[22],但是研究表明,苦參堿和氧化苦參堿都可以用于治療原發性肝癌和轉移性肝癌。

肝癌可分為兩種類型,一種是原發性肝癌,另一種是轉移性肝癌,目前的研究結果顯示,我國的原發性肝癌的發病率和死亡率明顯高于轉移性肝癌,而在歐美國家,恰好與之相反,轉移性肝癌的發病率高于原發性肝癌的發病率,全身上下的腫瘤,以盆腔和消化道的腫瘤轉到肝臟的人比較多,大約占35%~50%[23]。原發性肝癌主要治療之一是以外科手術切除的治療方式。由于肝癌發生以后,患者自身不易察覺,導致他們的治療有所延遲,就診時間相對較晚,因此在就診后,他們的治療時間就會縮短,這些原因的存在,導致肝癌的發病率和復發率持高不下。如果加上患者自身缺乏正確的護理知識,可能會引起肝癌細胞增殖或者轉移,這就會極大的提高手術切除腫瘤的難度,降低手術成功的機會。因為肝癌的苦參堿治療受到患者右下肺組織,這樣會影響患者的呼吸系統,因此,在使用苦參堿進行治療的過程中,要提前了解患者的腫瘤所在的部位,以及了解腫瘤的大小和數目的多少。

 3.2苦參堿在原發性肝癌合并門靜脈癌栓的臨床應用

根據肝癌患者的調查結果顯示,大多數患者是在肝癌處于中晚期時才進行治療的,這些肝癌患者形成肝癌的主要原因是肝癌細胞滋生影響了門靜脈,并在其內部形成了癌栓。目前,我國的肝癌患者的發病率很高,其中最重要的原因之一就是形成了門靜脈癌栓,而且,此類癌栓不易切除,手術切除的成功率低,復發率高,對于臨床應用來說,這也是一大考驗。最近幾年, 肝癌的治療方式不斷發展及完善,其中苦參堿就是其中一種較好的治療門靜脈癌栓的方式之一。

中晚期的肝癌患者主要是因為體內形成了門靜脈癌栓,門靜脈癌栓的形成是多分子、多組織、多種作用機制共同參與作用的結果。解剖門靜脈癌栓的結果顯示,人體肝臟是由肝動脈和門靜脈兩部分共同供血的,但是門靜脈形成癌栓后,難以繼續給肝臟供血,這就會改變肝臟的供血系統,影響血液流通。Mitsunobu等人[25]也通過多種技術手段,對門靜脈癌栓進行了大量的研究。腫瘤剛剛形成時,還沒有堵塞門靜脈血管,其血液還是要通過門靜脈流出,有關向肝臟腫瘤供血的研究結果表明,這種現在在肝臟硬化時,其表現最為明顯。許多醫學研究者發現,肝癌患者形成門靜脈癌栓的發病率很高,而肝靜脈的發病率相對較低。一般來說,身體狀況良好的人的肝動脈和門靜脈都是肝臟的供血系統,其血液都會在這兩個系統中流通,最后匯流于中央靜脈。但是,肝癌患者的中央靜脈會因為癌栓堵塞,門靜脈血液流通不暢,中央靜脈出引發血液匯回流,導致門靜脈的血壓升高,門靜脈由來自胃、腸、胰腺等組織的靜脈匯流而成[26],血壓持續升高會壓迫其內部血液從其他的血管分流出去,形成癌栓處的血管系統就會再次堵塞,壓迫血液進入到肝動脈。這種情況如果長期存在,那么門靜脈處形成的癌栓將會越來越大。此外,門靜脈含有多種營養物質,局部血流流動遲緩時,可能會停滯的門靜脈區域,這片區域營養豐富、粘度偏高、流速低緩,腫瘤細胞就會在門靜脈內迅速增殖,形成門靜脈癌栓。當然,門靜脈癌栓的形成還會影響腫瘤細胞,影響腫瘤細胞與其他基質之間發生作用,影響腫瘤細胞擴散轉移等。此外,細胞外基質、粘附分子、趨化因子也是門靜脈癌栓的形成的重要原因之一。

4苦參堿治療的優勢與局限性

中藥是一種無創性治療, 具有許多副作用,比如創傷小,全身應激反應輕,無放、 化療毒等, 它也有優點,就是可重復進行[27]。通過苦參堿的治療可刺激機體免疫系統,這也在大量文獻中得到了證實。移植殘余腫瘤的生長??鄥A盡管被廣泛應用,但是在臨床應用方面,還處于初級階段, 面臨許多技術難題。腹腔內臟器會隨著呼吸上下移動,尤其是肝臟器官,這種情況下,這種治療方式效果差;藥物有效成分不能很好到達治療靶區,這是由于肋骨等骨性組織時會被大量吸收,很難確定腫瘤的位置,腫瘤表面皮膚破潰及不能耐受麻醉等這些因素都可能影響苦參堿的精確定位,使得療效難以達到預期效果。目前的溫度測量方法都是有創, 影響了苦參堿臨床應用實踐[28]。

結論

發性肝癌是在我國臨床上常見消化道惡性腫瘤之一,其中超過90%為肝細胞肝癌(HCC)。每年在我國約13萬人死于肝癌,占世界肝癌死亡人數的42%,肝癌以其發病率高、進展快及病死率高,在全世界惡性腫瘤發病率的第三位。近些年來,肝癌治療手術也取得了些許成就,包括手術切除治療、介入治療、化療栓塞以及射頻消融治療。尤其肝動脈栓塞化療術屬于常用的治療方法,但是化療會導致患者術后出現毒副反應,原發性肝癌主要治療之一是以外科手術切除的治療方式,但是肝癌的發病率非常隱匿,在臨床上只有不到30%的病人就診時才可以獲得手術治療的機會,同時治療好的病人肝癌的復發率依然非常高。因此,需要配合相應的治療。中醫的苦參堿能夠緩解化療所致的毒副反應,提高患者耐受性??鄥A這種非侵入性的治療新方式是肝癌治療發展的新趨勢,中醫清熱解毒方的發展將會逐步克服上述局限性, 能提高患者的生存期,使得患者預后效果改善。

苦參堿類生物堿對于臨床醫學的發展具有重要意義,我國對于它的研究和應用也越來越多,但是苦參堿中含有眾多的單體活性成分,且這些成分的活性各不相同,有的單體活性成分活躍度高,有的單體活性成分的活躍度相對穩定,總體而言,苦參堿類生物堿還存在相當大的問題。近年來,我國對于苦參堿和氧化苦參堿的研究比較廣泛,以其為代表的生物堿的藥理作用得到了重視,其藥理價值也逐漸得到了開發。目前,我們已經發現了苦參堿具有抗氧化、抗衰老、抗腫瘤等作用,苦參堿對于調節心血管系統,治療心肌性疾病等,都有積極的作用,但是,我國對于苦參堿臨床的應用還處于初步階段,具體實際性應用尚不成熟,對苦參堿的作用原理,以及合成衍生物都缺乏明確的認識,沒有形成系統化專業化的知識體系,缺乏理論指導,這些問題的存在,其實是不利于臨床應用與實踐的。

致 謝

從論文選題到收集資料,再到寫提綱,其中經歷了聒噪、痛苦和彷徨,在寫論文的過程中心情是五味雜陳的。開始選題時很迷茫,不知該怎么選好,幸而在同學和任課老師的幫助下,才得以確定。然后就是最難的找資料,由于首次寫論文,不懂該怎么著手去收集、歸納資料,因而花費了好多時間在這上面,但收集到的資料真正能用上的卻沒多少。這時得感謝我的指導老師,他始終給予我細心的指導和不懈的支持。從論文框架到細節修改,都給予了細致的指導,提出了很多寶貴的意見與建議。老師以其嚴肅的科學態度,嚴謹的治學精神,精益求精的工作作風和大膽創新的進取精神深深地感染和激勵著我。他淵博的知識、開闊的視野和敏銳的思維給了我深深的啟迪,這篇論文是在老師的精心指導和大力支持下才完成的。在此謹向老師致以誠摯的謝意和崇高的敬意。

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苦參堿抗肝癌藥理作用及臨床應用進展

苦參堿抗肝癌藥理作用及臨床應用進展

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